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上一期和科研寶子們介紹了最常見(jiàn)的兩種修飾甲基化和糖基化，本期將帶大家了解脂質(zhì)化和硝基化兩種翻譯后修飾，每種修飾也都參與了絕大部分的細(xì)胞生命進(jìn)程。
脂質(zhì)化
脂質(zhì)化是指在蛋白質(zhì)或其他生物大分子上添加脂質(zhì)分子的翻譯后修飾過(guò)程。這類修飾極大地?cái)U(kuò)展了蛋白質(zhì)的功能多樣性，并在信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與動(dòng)態(tài)、亞細(xì)胞定位以及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性等多個(gè)層面發(fā)揮作用。
脂質(zhì)化類型
（1）棕櫚?；?/span>是最常見(jiàn)的一類脂質(zhì)化形式，通過(guò)硫酯鍵將棕櫚酸（十六烷酸）共價(jià)附加至蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基上?？赡娴模ㄟ^(guò)去棕櫚?；附閷?dǎo)脫除。
（2）異戊二烯化：包括法尼基化和格伯里基化，這兩種修飾均通過(guò)共價(jià)鍵將異戊二烯衍生物（分別為C15的法呢醇和C20的格柏醇）附加到特定蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基上。常見(jiàn)于GTPase超家族成員，如Ras蛋白，這些蛋白質(zhì)在信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用。
（3）?；o酶A（acyl-CoA）依賴的脂質(zhì)化：少數(shù)情況下，蛋白質(zhì)會(huì)被長(zhǎng)鏈脂肪酸通過(guò)?；o酶A（acyl-CoA）依賴的方式修飾。
（4）糖脂化：特別是糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol, GPI）錨定，將蛋白質(zhì)固定在細(xì)胞膜上，常見(jiàn)于細(xì)胞表面蛋白和分泌蛋白。
脂質(zhì)化修飾對(duì)蛋白質(zhì)的功能具有多重效應(yīng)：
（1）膜定位與信號(hào)傳導(dǎo)：大多數(shù)脂質(zhì)化修飾增強(qiáng)了蛋白質(zhì)與細(xì)胞膜的結(jié)合能力，使蛋白質(zhì)得以在特定膜區(qū)域富集，這對(duì)于信號(hào)蛋白如G蛋白、受體激酶等的定位與功能至關(guān)重要。
（2）蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與亞細(xì)胞分布：通過(guò)提供額外的保護(hù)屏障，脂質(zhì)化可以增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，同時(shí)指導(dǎo)蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位，使其能夠在特定的細(xì)胞器上執(zhí)行特定任務(wù)。
（3）蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用：脂質(zhì)化可以作為蛋白質(zhì)之間相互識(shí)別的信號(hào)，影響蛋白質(zhì)復(fù)合體的形成和分解，進(jìn)而調(diào)節(jié)信號(hào)通路的活化。
（4）細(xì)胞骨架重構(gòu)與運(yùn)動(dòng)：如肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（如Rho GTPases）的脂質(zhì)化對(duì)于細(xì)胞骨架的動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞遷移至關(guān)重要。
（5）病毒入侵與免疫應(yīng)答：病毒利用宿主細(xì)胞的脂質(zhì)化機(jī)制來(lái)促進(jìn)其復(fù)制和傳播，同時(shí)也影響宿主的免疫防御機(jī)制。
實(shí)例：
（1）Ras蛋白的異戊二烯化：Ras蛋白在C端的半胱氨酸殘基上接受法尼基化或格伯里基化修飾，這對(duì)其膜定位和GTPase活性至關(guān)重要，進(jìn)而影響下游信號(hào)級(jí)聯(lián)。
（2）G蛋白偶聯(lián)受體的棕櫚?；?/span>許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在其C端含有多個(gè)可被棕櫚酰化的半胱氨酸，這一修飾對(duì)于受體的活性、膜定位和內(nèi)吞過(guò)程極為重要。
（3）CD59的GPI錨定：CD59是一種GPI錨定蛋白，負(fù)責(zé)抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑和替代途徑，保護(hù)細(xì)胞免受自身補(bǔ)體系統(tǒng)的攻擊。
硝基化
硝基化是一種較為特殊且在生物體內(nèi)較罕見(jiàn)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，其中蛋白質(zhì)的酪氨酸（Tyr）、色氨酸（Trp）和精氨酸（Arg）殘基可被氧化成相應(yīng)的硝基化產(chǎn)物。盡管這種修飾的頻率較低，但它在炎癥、氧化應(yīng)激和疾病狀態(tài)下扮演著重要角色，特別是與慢性炎癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等關(guān)聯(lián)密切。
硝基化的類型
（1）酪氨酸硝基化（Nitration of Tyrosine）：酪氨酸殘基的酚羥基被氧化生成3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine）。這是最常見(jiàn)的硝基化形式，通常在強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激環(huán)境中發(fā)生。
（2）色氨酸和精氨酸的硝基化：色氨酸和精氨酸也可經(jīng)歷類似過(guò)程，但相較于酪氨酸而言，它們的硝基化程度要低得多。
硝基化對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
抗氧化防御機(jī)制的調(diào)節(jié)：硝基化可以作為細(xì)胞響應(yīng)氧化壓力的一種方式。在炎癥或疾病狀態(tài)下，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，如一氧化氮(NO)，的水平升高。一氧化氮與超氧化物陰離子結(jié)合形成過(guò)亞硝酸根(NO3•-)，后者可直接或間接地催化蛋白質(zhì)酪氨酸的硝基化。這種修飾可以調(diào)節(jié)抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)的活性，從而參與了細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控：蛋白質(zhì)硝基化可以干擾多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，例如NF-κB、MAPKs(Mitogen-activated protein kinases)和JAK/STAT(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription)通路，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和免疫反應(yīng)。例如，酪氨酸硝基化可以抑制某些激酶的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游信號(hào)的傳遞。
免疫反應(yīng)的調(diào)制：硝基化能影響免疫系統(tǒng)的功能，特別是通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)。在炎癥條件下，過(guò)度的蛋白質(zhì)硝基化可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)，與多種慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等。
疾病關(guān)聯(lián)與病理學(xué)標(biāo)志：異常的蛋白質(zhì)硝基化已被證明是多種疾病的病理特征之一，包括心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤和自身免疫性疾病等。因此，檢測(cè)特定蛋白質(zhì)的硝基化水平不僅有助于疾病的早期診斷，也為開(kāi)發(fā)新型治療策略提供了理論依據(jù)。
細(xì)胞老化和疾病模型：硝基化被認(rèn)為是細(xì)胞老化的一個(gè)重要標(biāo)志，以及在疾病模型中模擬病理生理狀態(tài)的關(guān)鍵工具。通過(guò)誘導(dǎo)或抑制蛋白質(zhì)硝基化，科學(xué)家們能夠探索其在各種生物過(guò)程中的具體角色，為揭示疾病機(jī)制和尋找潛在的治療靶點(diǎn)提供了新的視角。
實(shí)例：
（1）iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）與NO介導(dǎo)的硝基化：iNOS在炎癥條件下過(guò)量產(chǎn)生一氧化氮（NO），后者與超氧陰離子自由基（O??）反應(yīng)生成強(qiáng)氧化劑——過(guò)氧亞硝酸鹽（ONOO?）。ONOO?隨后可引發(fā)蛋白質(zhì)的酪氨酸硝基化，影響多種信號(hào)蛋白和酶的功能。
（2）線粒體呼吸鏈蛋白的硝基化：線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的主要部位之一。在氧化應(yīng)激下，線粒體呼吸鏈蛋白的硝基化可能導(dǎo)致電子傳輸鏈功能障礙，加劇氧化應(yīng)激循環(huán)。
（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的硝基化：ACE在高血壓和心臟病中扮演重要角色。其硝基化狀態(tài)的變化與心血管疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示其在疾病進(jìn)程中可能的作用。
下一期將帶科研寶子們了解泛素化和去泛素化這兩種修飾，敬請(qǐng)期待吧！
