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多發(fā)性硬化癥（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）慢性炎癥和脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，其反?fù)發(fā)作的特性給患者生活質(zhì)量和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。盡管B細(xì)胞在MS病理中的作用逐漸受到關(guān)注，但其在腦膜微環(huán)境中如何驅(qū)動炎癥復(fù)發(fā)的具體機(jī)制尚未完全闡明。近期，西湖生命科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊在《Immunity》發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，揭示了腦膜B細(xì)胞通過抗原呈遞和同源相互作用（cognate interaction）驅(qū)動MS神經(jīng)炎癥復(fù)發(fā)的分子機(jī)制，為精準(zhǔn)治療提供了新思路。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦膜作為 CNS 與外周免疫的關(guān)鍵界面，其局部免疫細(xì)胞（尤其是 B 細(xì)胞）的異常激活可能是疾病復(fù)發(fā)的重要誘因。然而，腦膜 B 細(xì)胞打破免疫耐受、觸發(fā)神經(jīng)炎癥的具體機(jī)制尚未完全闡明。
研究聚焦于腦膜B細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中的作用，結(jié)合單細(xì)胞RNA測序和免疫熒光技術(shù)，深入解析了B細(xì)胞如何通過與T細(xì)胞的相互作用放大炎癥反應(yīng)，為MS的靶向治療提供了重要的理論依據(jù)。
Fig. 1 Graphical abstract
軟腦膜自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的特異性激活
研究首先發(fā)現(xiàn)，腦膜中的自反應(yīng) B 細(xì)胞會在特定條件下被選擇性激活，且這種激活依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗原。通過向小鼠顱內(nèi)注射 B 細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，研究者觀察到這些細(xì)胞主要聚集在軟腦膜區(qū)域，尤其是腦橋和延髓的蛛網(wǎng)膜下池等部位，而在脊髓、脾臟等外周組織中極少出現(xiàn)。來自 MOG 特異性小鼠的自反應(yīng) B 細(xì)胞在軟腦膜中表現(xiàn)出明顯的激活特征，如IgD的下調(diào)、激活標(biāo)志物的上調(diào)，以及與抗原識別相關(guān)的基因高表達(dá)。然而，當(dāng)實(shí)驗(yàn)小鼠缺乏MOG抗原時，這些激活特征便會消失，這表明自反應(yīng) B 細(xì)胞的激活是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原驅(qū)動的，印證了其與中樞免疫耐受破壞的直接關(guān)聯(lián)。
Fig. 2 腦膜內(nèi)自身反應(yīng)性B細(xì)胞通過抗原呈遞促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的CNS炎癥
B細(xì)胞通過抗原呈遞加速T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥
進(jìn)一步研究揭示，腦膜中的自反應(yīng)B細(xì)胞通過與致病性T細(xì)胞的特異性相互作用，加劇了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中，向小鼠顱內(nèi)注射自反應(yīng)B細(xì)胞后，小鼠的發(fā)病時間顯著提前，癥狀也更為嚴(yán)重，而靜脈注射相同的B細(xì)胞卻沒有類似效果，說明這種致病作用是腦膜局部B細(xì)胞特有的。通過切除頸部淋巴結(jié)或阻斷腦膜淋巴引流等實(shí)驗(yàn)，研究者排除了外周免疫器官的影響，證實(shí)腦膜自反應(yīng)B細(xì)胞可獨(dú)立驅(qū)動炎癥。同時，當(dāng)自反應(yīng)B細(xì)胞缺乏MHC-II分子時，其促進(jìn)炎癥的能力完全喪失，且腦內(nèi)T-B細(xì)胞聚集體減少，這表明這些B細(xì)胞是通過MHC-II介導(dǎo)的抗原呈遞作用，激活了致病性T細(xì)胞，從而加速了疾病進(jìn)程。
Fig. 3 腦膜內(nèi)自身反應(yīng)性B細(xì)胞通過抗原呈遞促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的CNS炎癥
B-T 細(xì)胞相互作用啟動炎癥放大環(huán)路
研究繼續(xù)探究了腦膜自反應(yīng)B細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用引發(fā)的炎癥放大機(jī)制，即通過形成 “T-B細(xì)胞-中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞” 的炎癥環(huán)路，推動神經(jīng)炎癥的持續(xù)發(fā)展。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自反應(yīng)B細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用后，T細(xì)胞會大量產(chǎn)生GM-CSF，這種細(xì)胞因子會進(jìn)一步招募中性粒細(xì)胞進(jìn)入腦膜區(qū)域。當(dāng)中性粒細(xì)胞被招募后，又會激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其表達(dá)更多的黏附分子，如VCAM-1和ACKR1等，這些分子能促進(jìn)更多白細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成一個不斷放大的炎癥循環(huán)。通過使用GM-CSF缺陷的T細(xì)胞或耗竭中性粒細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，研究者證實(shí)了這一環(huán)路中，GM-CSF是中性粒細(xì)胞招募的關(guān)鍵，而中性粒細(xì)胞則是內(nèi)皮細(xì)胞激活的關(guān)鍵。
Fig. 4 GM-CSF依賴性中性粒細(xì)胞招募與內(nèi)皮細(xì)胞激活之間的促炎環(huán)路
靶向清除腦局部B細(xì)胞可緩解EAE復(fù)發(fā)
最后，研究證實(shí)靶向清除腦局部的自反應(yīng)B細(xì)胞能夠有效緩解神經(jīng)炎癥的復(fù)發(fā)，為相關(guān)疾病的治療提供了新方向。在復(fù)發(fā)-緩解型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中，通過顱內(nèi)注射低劑量抗CD20抗體，選擇性的清除了腦內(nèi)的B細(xì)胞，而外周組織中的B細(xì)胞未受影響。結(jié)果顯示，這種處理顯著減輕了小鼠的復(fù)發(fā)癥狀，腦內(nèi)T細(xì)胞的增殖和促炎因子的產(chǎn)生減少，被激活的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量也明顯下降。同時，單細(xì)胞測序分析發(fā)現(xiàn)，在炎癥復(fù)發(fā)時，腦內(nèi)的B細(xì)胞存在顯著的克隆擴(kuò)增，且這些克隆群體在緩解期仍然持續(xù)存在，這進(jìn)一步支持了腦局部B細(xì)胞作為復(fù)發(fā)驅(qū)動因素的角色，也為針對性治療提供了理論依據(jù)。
Fig. 5 靶向耗竭腦局部B細(xì)胞可減輕EAE復(fù)發(fā)
該研究首次系統(tǒng)性地揭示了腦膜B細(xì)胞通過同源相互作用驅(qū)動MS炎癥復(fù)發(fā)的分子機(jī)制，為B細(xì)胞靶向治療提供了重要證據(jù)，填補(bǔ)了MS病理機(jī)制研究的關(guān)鍵空白。此外，通過靶向清除B細(xì)胞的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究驗(yàn)證了腦膜B細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)的可行性，為開發(fā)新型抗B細(xì)胞療法（如抗CD20或CD40抑制劑）提供了理論支持。
普健生物（AtaGenix）為研究團(tuán)隊提供了高純度、高生物活性的重組小鼠MOG蛋白，用于EAE模型的構(gòu)建和抗原呈遞實(shí)驗(yàn)。MOG蛋白經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)控，確保了實(shí)驗(yàn)中抗原誘導(dǎo)的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，為驗(yàn)證B細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵機(jī)制提供了可靠支持。
普健生物的技術(shù)助力科研人員突破諸多研究瓶頸，取得了一系列重要發(fā)現(xiàn)。截至目前，已有400余篇文獻(xiàn)引用了普健生物的一站式蛋白抗體開發(fā)技術(shù)服務(wù)。展望未來，普健生物將繼續(xù)全力支持科研工作，推動技術(shù)創(chuàng)新與突破。為感謝大家的持續(xù)支持，普健生物將一如既往地提供高質(zhì)量的服務(wù)，我們的文獻(xiàn)獎勵活動也將長期有效。凡是在發(fā)表的論文中引用普健生物的技術(shù)服務(wù)并標(biāo)注：[中文：普健生物(武漢)科技有限公司;英文：AtaGenix Laboratories Co., Ltd.(Wuhan), Wuhan, PR China]，均可獲得專屬獎勵。期待您的參與，共同推進(jìn)科研事業(yè)的發(fā)展。
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